מחלות חסר חיסוני ראשוני
מערכת החיסון מגינה על גוף האדם מפני חיידקים, נגיפים ומחוללי מחלות שונים. באנשים עם חסר חיסוני ראשוני התפקוד של מערכת החיסון לקוי, ומתבטא למשל בחוסר יכולת של המערכת ליצור נוגדנים. הביטוי הקליני של מצב זה הינו רגישות גבוהה למחלות, חומרת חולי גבוהה, משך החלמה ארוך ונטייה לזיהומים כרוניים.
מחלות חסר חיסוני ראשוני הינן לפי שעה מצב כרוני למשך כל חיי החולה במחלה. הטיפולים המוצעים להם: עירויים תקופתיים של נוגדנים ושימוש מוגבר באנטיביוטיקה, השתלות מח עצם ותרופות, תלוי במחלה.
שתי המחלות המוכרות יותר של חסר חיסוני ראשוני הן XLA ו-CVID אך יש גם רבות נוספות (כ-400 מחלות).
XLA - חסר חיסוני ראשוני גנטי בזכרים, המתגלה כבר בגיל הינקות ומתבטאת בחסר נוגדנים.
CVID - מחלה שמתאפיינת בירידה משמעותית בכמות הנוגדנים.
רשימת כל מחלות החסר החיסוני ניתן למצוא בקישור הבא : רשימת מחלות חסר חיסוני ראשוני.
תסמונות חסר חיסוני ראשוני הינן נדירות ובגין חוסר מודעות מספקת של הרופאים בקהילה, האבחון שלהן לרב אינו מיידי ולעתים חולף זמן יקר עד שמקבלים החולים את המענה הרפואי הדרוש להם.
אבחון חסר חיסוני ראשוני
(מתורגם מתוך האתר של IDF באשור האתר )
אצל אנשים הנוטים לפתח לעיתים קרובות זיהומים חוזרים או כרוניים, יש צורך בבדיקות מעבדה כדי לקבוע אם הסיבה היא מחלה של חסר חיסוני ראשוני. ההחלטה על סוג הבדיקות שיש לעשות קשורה לסוג הזיהום, מיקום הזיהום והטיפולים הנדרשים בו. בחירת בדיקות המעבדה נעשית בהתחשב ברקע הרפואי של המטופל ולמימצא בבדיקה גופנית. תוצאות הבדיקות מושוות לתוצאות של אוכלוסייה בריאה ובגילאים שונים.
בדיקות המעבדה משמשות להערכת ליקויי החיסוניות הבאים: זיהוי חסר של נוגדנים, ליקויים בתאים (תאי T), הפרעות בנוטרופילים וחסכים במערכת המשלים (complements). ארבע הקטגוריות העיקריות הללו של בדיקות לליקויים חיסוניים מתוארים כאן.
בדיקות מעבדה להערכת חסר חיסוני של נוגדנים
בדיקות דם הבאות לבדוק חסר בנוגדנים מודדות רמות של נוגדנים (אימונוגלובולינים) בסרום הדם. בודקים רמות של IgG IgA ו-IgM. הבדיקה בנויה על השוואה עם תוצאות של אנשים בריאים בגילאים דומים.
[הבדיקה נקראת: אימונו-אלקטרופורזיס של חלבונים].
יש גם בדיקות ספציפיות כדי לראות אם המערכת החיסונית מגיבה למשל לחיסונים ואם נוצרים בגוף נוגדנים. לפעמים, נותנים חיסונים חדשים ורואים איך הגוף מגיב אליהם. המטופל מקבל חיסונים נפוצים, לרבות כאלה שיש להם אנטיגנים חלבוניים (כגון טטנוס, דיפתריה) וכאלה עם אנטיגנים של פחמימות (כגון חיסון לדלקת ריאות). דגימות דם נלקחות לפני החיסון ובערך ארבעה שבועות לאחר החיסון כדי להעריך אם החולה מייצר נוגדנים ספציפיים.
במקרים מסוימים, ייתכן שהמטופל כבר חוסן בחיסונים אלה כחלק מחיסוני השיגרה בעבר וכבר יהיו לו נוגדנים במחזור הדם (אם הוא או היא מייצרים נוגדנים). בעוד שבמקרים אחרים למטופל יהיו מעט או לא יהיו לו כלל נוגדנים ספציפיים לפני החיסון שניתן כעת. השימוש בסוגים שונים של חיסונים חשוב, מכיוון שיש חולים מסוימים שיש להם זיהומים חוזרים אך עם רמות נוגדנים (אימונוגלובולינים) תקינות או כמעט תקינות. מטופלים אילו לא מייצרים תגובה של נוגדנים לאנטיגנים של פחמימות אך יש להם תגובה תקינה לאנטיגנים של חלבון.
חשוב שרופא אימונולוג שמטפל באנשים עם חסר חיסוני ראשוני יהיה זה שיפרש את תגובות המטופלים לחיסונים.
היכולת להעריך את התגובה החיסונית של חולה, שכבר מקבל טיפול בעירוי של נוגדנים מתרומות פלסמה של אנשים, קשה יותר. זאת מכיוון שהחולה מקבל נוגדנים של אנשים אחרים גם לחיסונים סטנדרטיים. קשה לדעת אם הימצאות נוגדנים בדם באה מהתרומה של האנשים האחרים או מייצור של האדם עצמו. לכן, לפעמים, בודקים
תגובה חיסונית לחיסונים פחות שגרתיים שפחות סביר שהם יהיו בתרומות פלסמה כמו חיסון לטיפוס או לכלבת.
חשוב לציין כי בחולה שכבר מתועד אצלו פגם בייצור נוגדנים, הפסקת הטיפול כדי לבדוק שוב את רמות הנוגדנים ותגובות לחיסונים מיותרת ועלולה להעמיד את החולה בסיכון לחלות בזיהום במהלך התקופה בה מפסיקים את עירוי הנוגדנים. עם זאת, בחולה שאבחנת חסר חיסוני הומורלי (האם החולה מייצר נוגדנים) אצלו אינה ברורה, ייתכן שיהיה צורך להפסיק את טיפול העירוי של תרומות נוגדנים לתקופה של ארבעה עד שישה חודשים כדי שניתן יהיה להעריך כראוי את החסינות ההומורלית שלו.
מחקרים נוספים המשמשים להערכת חולים עם חסר בייצור נוגדנים כוללים מדידת תת אוכלוסיות של לימפוציטים בדם. מסמנים תאים אילו עם מולקולות שיכולות לזהות את הסוגים השונים. בדיקה נפוצה נקראת ציטומטרית זרימה (flow cytometry) שיכולה לזהות תאי B (וסוגים אחרים של לימפוציטים) הנמצאים במחזור הדם. תא B הוא הלימפוציט בעל היכולת לייצר נוגדנים. בליקויים חיסוניים מסוימים עם חסר בתאי B, האדם לא יכול לייצר נוגדנים. כגון במחלה המוכרת בשם (X-linked Agammaglobulinemia (XLA.
בנוסף, ניתן להשתמש בבדיקה גנטית של DNA כדי לאשר אבחנה מסוימת (כגון הגן המקודד
Bruton tyrosine kinase [BTK] הקשור למחלה XLA ). לבסוף, יש בדיקות שנעשות במעבדות מיוחדות להערכת ייצור נוגדנים (אימונוגלובולינים) על ידי תרבית של לימפוציטים בתגובה למגוון סוגים שונים של גירויים.
הערכת חיסוניות תאית (T-Cell)
הבדיקה במעבדה של חיסוניות תאית או של תאי T מתמקדת בקביעת מספרם של סוגים שונים של תאי T והערכת תפקודם של תאים אלו.
הבדיקה הפשוטה ביותר להערכה של ירידה או חסר של תאי T היא ספירת דם מלאה (CBC) ובדיקת לימפוציטים בדם (absolute lymphocyte). זוהי שיטה סבירה להעריך ירידה בתאי T שכן בדרך כלל כשלושה רבעים מהלימפוציטים במחזור הדם הם תאי T והפחתה בלימפוציטים מסוג T תגרום בדרך כלל להפחתה במספר הכולל של לימפוציטים (total lymphocyte count). ניתן לאשר זאת באמצעות ציטומטרית זרימה עם סמנים ספציפיים לסוגים שונים של תאי T.
מדידת מספר תאי T מלווה לעתים קרובות בבדיקה של תרבית תאים כדי להעריך את תפקוד תאי
ה-T. זה נעשה על ידי מדידת היכולת של תאי T להגיב לסוגים שונים של גירויים כולל מיטוגנים (כגון phytohemaglutinin [PHA]) ונוגדנים (כגון לטטנוס ולקנדידה). ניתן למדוד את תגובת תאי ה-T לגירויים השונים הללו על ידי התבוננות האם תאי ה-T מתחלקים וגדלים (זה נקרא פרוליפרציה - proliferation) ו/או האם הם מייצרים כימיקלים שונים הנקראים ציטוקינים (כגון אינטרפרון). יש מגוון הולך וגדל של בדיקות תפקודיות הזמינות להערכת תאי T. חשוב שרופא אימונולוג מומחה יבצע את ההערכה.
ליקויים חיסוניים רבים קשורים לפגמים גנטיים ספציפיים. זה נכון במיוחד לגבי חסר חיסוני מורכב חמור Severe Combined Immune Deficiency (SCID) שבו זוהו יותר מ-12 גורמים גנטיים שונים. ניתן להעריך את המצב באמצעות טכנולוגיה עדכנית לניתוח מוטציות, וזהו האמצעי המדויק ביותר לבסס את אבחנה ברורה.
הערכת תיפקוד נוטרופילים
בבדיקת מעבדה של נוטרופילים - מבצעים סידרה של ספירת תאי דם לבנים (WBC) עם דיפרנציאלים. ה-WBC והדיפרנציאל יקבעו אם יש ירידה בספירה המוחלטת של נוטרופילים (נוטרופניה). זהו הממצא המעבדתי החריג הנפוץ ביותר כאשר למטופל יש היסטוריה קלינית המעידה על חסר חיסוניות של נוטרופילים. בדרך כלל יש צורך לבצע יותר מספירת דם אחת (CBC) ודיפרנציאל כדי לאבחן בעיות נוטרופילים.
סקירה מדוקדקת של בדיקה של משטח דם (blood smear) חשובה כדי לשלול מחלות מסוימות הקשורות לחריגות במבנה הנוטרופיל, או איך שהוא נראה מתחת למיקרוסקופ. רמה גבוהה של IgE עשויה גם להצביע על אבחנה של תסמונת ג'וב (- Hyper IgE Syndrome Job’s Syndrome) יחד עם מאפיינים קליניים אחרים הקשורים לתסמונת זו. אם בדיקות הסקר הראשוניות הללו של מספר נוטרופילים היו תקינות, הבדיקות תתמקדנה בשתי תסמונות חיסוניות ראשוניות אפשריות: מחלה גרנולומטית כרונית ((CGD) Chronic Granulomatous Disease) וחסר של הידבקות לויקוציטים (Leukocyte Adhesion Deficiency (LAD)).
לשתי ההפרעות הללו יש מספר נורמלי או גבוה של נוטרופילים ולכל אחת מההפרעות הללו יש מאפיינים ייחודיים שיכולים לעזור לכוון את האיבחון המתאים.
בדיקות מעבדה לאבחון CGD מסתמכות על הערכה של תיפקוד קריטי של נוטרופילים שהורגים חיידקים ופטריות מסוימים - יצירת חמצן פעיל [שהוא רדיקלים חופשיים] (reactive oxygen). תהליך זה, הנקרא פרץ חמצוני, ניתן למדידה באמצעות מספר שיטות שונות כולל בדיקת הפחתה של צבע פשוטה הנקראת Nitroblue Tetrazolium (NBT). בדיקה שפותחה לאחרונה משתמשת בציטומטרית זרימה - flow cytometry כדי למדוד את פרץ החמצון של נוטרופילים מופעלים באמצעות צבע ספציפי (dihydrorhodamine 123 או DHR ) המכונה מבחןDHR . בדיקת ה-DHR בשימוש כבר יותר מ-15 שנה, והיא רגישה ביותר בביצוע האבחנה. כתוצאה מהביצועים המצוינים שלה, בדיקה זו הפכה לבדיקה סטנדרטית ברוב המעבדות התומכות במרפאות הרואות חולים עם CGD באופן רגיל. האישור הטוב ביותר לסוג הספציפי של CGD המוצע על ידי תוצאות בדיקת ה-DHR דורש גם אישור על ידי הערכה ספציפית של החלבון הפגום המעורב או המוטציה הגנטית הקשורה אליו העומדת בבסיס המחלה.
בדיקת מעבדה לצורה הנפוצה ביותר של LAD סוג 1 כוללת בדיקת ציטומטרית זרימה כדי לקבוע נוכחות של חלבון ספציפי על פני השטח של נוטרופילים (וליקוציטים אחרים). כאשר חלבון זה נעדר או מופחת באופן משמעותי, תנועת נוטרופילים לאתרי זיהום נפגמת וזה גורם לעלייה גדולה במספר התאים הללו במחזור הדם וכן לסיכון מוגבר לזיהום חיידקי על העור, בפה ודלקות אחרות.
בדיקות מעבדה של מערכת המשלים (Complement)
בדיקת הסקר הסטנדרטית לאיתור ליקויים חיסוניים במערכת המשלים היא מבחן המשלים ההמוליטי הכולל או CH50 (Total hemolytic complement assay or CH50).
במצבים עם פגם במרכיב משלים אחד, ה-CH50 יהיה שלילי כמעט לחלוטין. מעבדות משלים מיוחדות יכולות לספק בדיקות נוספות שיזהו את המרכיב המשלים הספציפי הפגום. ישנם מצבים נדירים ביותר שבהם יש פגמים במסלול משלים אחר ("החלופי"). ניתן לגלות אותם באמצעות בדיקה תפקודית המכוונת במיוחד למסלול זה, מבחן AH50 . ניתן להתחיל את שרשת מערכת המשלים גם על ידי מסלול קשירת המנן [תוספת: סוג של פחמימות] (mannan-binding pathway) ויש חולים עם חסר בלקטין הנצמד למנן (mannan binding lectin).
בדיקות מעבדה של מערכת החיסון המולדת
בדיקות מעבדה קיימות גם למדידת תפקודם של המרכיבים השונים של מערכת החיסון שאיתם נולדים (innate immunity). זה כולל קביעת מספרם ופעילותם של לימפוציטים כגון תאי (NK) natural killers, וכן את תפקודם של קולטנים שונים על שטח התא כגון קולטנים מסוג toll-like.
[תוספת: הבדיקה האחרונה נמצאת במעבדות נבחרות בעולם בלבד].
מבט אל העתיד
סקר תינוקות לחסר חיסוני חמור בתאי T מומלצת כעת על ידי משרד הבריאות בארצות הברית והפכה למציאות ביותר מ-10 מדינות בארה"ב. בדיקת סקר יילודים אמורה לעזור לרפא את המחלה הקשה של SCID ושל ליקויים חיסוניים חמורים אחרים הקשורים לתאי T שכן תינוקות עם מצבים אלה יזוהו כבר מיד אחרי הלידה וניתן יהיה לבצע טיפול מתאים, כגון השתלת מח עצם שתתקן את הפגמים במערכת החיסון (תאי גזע המטופואטיים - hematopoietic stem cell).
[תוספת: גם בארץ מתבצע כבר מספר שנים סקר יילודים לזהות את המחלה הקשה של SCID. תינוקות המאותרים בבדיקת הסקר מופנים למרכז טיפול במחלה בבית חולים שיבא. אפשר לקרוא על סקר היילודים והמאמצים לעזור להם במאמר בעברית בקישור הבא: מרפאה לאבחון חסר חיסוני חמור משולב SCID בילודים]
בדיקות גנטיות (ניתוח של מוטציות) צפויות לעבור שינויים משמעותיים בעתיד הקרוב בהתבסס על הטכנולוגיות החדשות יותר שמתפתחות בתחום. זה מאפשר הערכה גנטית של חלקים גדולים מהקוד הגנטי או כולו עבור אדם בעלות נמוכה יחסית. הבדיקות הגנטיות מאפשרות לתת רפואה מותאמת יותר אישית המבוססת על הקוד הגנטי הייחודי של הפרט, אך עדיין נותר להגדיר מתי זה יהפוך למציאות ברמה הקלינית באופן נרחב.
פרק האבחון תורגם מתוך אתר IDF. תורגם ע"י רותי שטיינברג בידיעת ורשות IDF
מידע נוסף על איבחון וטיפול במחלות חסר חיסוני ראשוני, ניתן לקרוא גם בקישור הבא מהארגון הארצי האמריקאי NIH:
Types of Primary Immune Deficiency Diseases
הטיפול בחסר חיסוני ראשוני
מידע מפורט (באנגלית) על מחלות חסר חיסוני ראשוני, סקירה כללית, רשימת המחלות, הבדיקות לאיבחון המחלה, והטיפול ניתן למצוא באתר: immunodeficiencys search
מידע נוסף ניתן למצוא באתרים על חסר חיסוני ראשוני